文献精读丨深入了解：乳腺癌侵袭中不可或缺的uPAR角色

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发布时间：2024-03-22
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【概要描述】

严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)是2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行的病因，目前已明确SARS-CoV-2主要靶向呼吸道细胞，并导致呼吸衰竭加重。然而，越来越多的证据表明，SARS-CoV-2的致病性不仅限于呼吸道，还可影响肾脏、心脏、脑和肝脏等多个器官[1]。Puelles 等人通过分析COVID-19死亡患者尸检组织中的病毒载量，结果表明在COVID-19患者随机样本的多个肾室(肾小球、皮质和髓质)中均可检测到SARS-CoV-2，并且优先靶向肾小球细胞。即使在无既往慢性肾脏病史的患者中，肾脏仍然是SARS-CoV-2的最常见靶点之一[2]。此外，可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体 (suPAR) 升高是COVID-19患者的常见症状。

可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体 (suPAR）：suPAR是一种免疫源性致病因子，已被证明与肾小球病有关。血浆 suPAR 水平升高代表免疫被激活，并与足细胞整合素激活和管状线粒体功能相关。

2023年7月，Jochen Reiser团队发布在《Nature communications》的文章“SuPAR mediates viral response proteinuria by rapidly changing podocyte function”探究了SARS-CoV-2感染对肾脏的影响，suPAR 水平的升高和特定病毒感染以协同的方式导致蛋白尿。他们认为特定病毒蛋白和免疫介质之间相互作用具有广泛的相关性。

研究人员使用了非洲绿猴模型和小鼠模型，分别对SARS-CoV-2感染后的肾脏进行了病理学和免疫学分析。实验结果表明，SARS-CoV-2感染可以导致肾小球系膜细胞和足细胞的病理性改变，包括系膜细胞扩张和足细胞足突的消失（图1）。在suPAR-Tg小鼠模型，吸入 SARS-CoV-2刺突S1 蛋白变体会引发蛋白尿，并且可以通过 suPAR 抗体或 SARS-CoV-2 疫苗接种来阻断。然而，接种了2019-nCov S1蛋白的IL-5-Tg小鼠并未出现明显的蛋白尿。因此，suPAR与2019-nCov S1蛋白协同诱导蛋白尿。

图1

研究团队还测试了SARS-CoV-2的不同变异株（Delta 和 Omicron 变体）的刺突 S1 蛋白对suPAR-Tg小鼠蛋白尿的影响，结果显示除了Delta变异株外，在接受 HIV-1 gp120 的 suPAR-Tg小鼠中也检测到蛋白尿。此外，他们发现S1亚单位在功能上存在差异，2019-nCov S1蛋白可以诱导血管紧张素转换酶2（ACE2）的表达和αvβ3整合素的活性，而Omicron的S1亚单位则不能（图2）。因此，αvβ3整合素不仅是与suPAR结合的靶标，还可能是SARS-CoV-2 S1蛋白的受体。

图2

最后，研究团队对密歇根医学COVID-19队列患者的临床数据进行了分析，发现感染非Omicron患者随着蛋白尿严重程度的增加，suPAR 水平逐步升高，但这种关联在感染 Omicron 变体的患者并不明显（图 3）。无论患者是否患有急性肾损伤，尿蛋白均以白蛋白为主，这表明COVID-19中的蛋白尿主要源自肾小球。

图3

这项研究表明，病毒蛋白（非Omicron SARS-Cov-2 S1、HIV-1 gp120）与 suPAR 以及 αvβ3 整合素之间存在独特的相互作用，导致肾小球屏障功能障碍，以变异依赖性方式引起蛋白尿。此外，文章中提到Omicron，HCV-E2 和乙型流感 HA感染后不会引起蛋白尿，那么其中病毒感染与蛋白尿综合征之间的关联需要进一步研究。

解读文献来源

Wei C, Datta PK, Siegerist F, Li J, Yashwanth S, Koh KH, Kriho NW, Ismail A, Luo S, Fischer T, Amber KT, Cimbaluk D, Landay A, Endlich N, Rappaport J; Michigan Medicine COVID−19 Investigators; Hayek SS, Reiser J. SuPAR mediates viral response proteinuria by rapidly changing podocyte function. Nat Commun. 2023 Jul 21;14(1):4414. doi: 10.1038/s41467-023-40165-5. PMID: 37479685; PMCID: PMC10362037.

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40165-5（除注明外，本文图片均来源于此文献）

参考资料

[1]Musah S. Uncovering SARS-CoV-2 kidney tropism. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Aug;22(8):509. doi: 10.1038/s41580-021-00370-w. Epub 2021 Apr 15. PMID: 33859371; PMCID: PMC8049073.

[2]Puelles VG, Lütgehetmann M, Lindenmeyer MT, Sperhake JP, Wong MN, Allweiss L, Chilla S, Heinemann A, Wanner N, Liu S, Braun F, Lu S, Pfefferle S, Schröder AS, Edler C, Gross O, Glatzel M, Wichmann D, Wiech T, Kluge S, Pueschel K, Aepfelbacher M, Huber TB. Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):590-592. doi: 10.1056/NEJMc2011400. Epub 2020 May 13. PMID: 32402155; PMCID: PMC7240771.

免责声明：本文章及内容不代表本司观点，仅做学术交流使用。文中涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。版权归原作者所有，部分图片来源于网络。如有侵权，请联系我们删除。

文献精读丨深入了解：乳腺癌侵袭中不可或缺的uPAR角色

【概要描述】

严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)是2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行的病因，目前已明确SARS-CoV-2主要靶向呼吸道细胞，并导致呼吸衰竭加重。然而，越来越多的证据表明，SARS-CoV-2的致病性不仅限于呼吸道，还可影响肾脏、心脏、脑和肝脏等多个器官[1]。Puelles 等人通过分析COVID-19死亡患者尸检组织中的病毒载量，结果表明在COVID-19患者随机样本的多个肾室(肾小球、皮质和髓质)中均可检测到SARS-CoV-2，并且优先靶向肾小球细胞。即使在无既往慢性肾脏病史的患者中，肾脏仍然是SARS-CoV-2的最常见靶点之一[2]。此外，可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体 (suPAR) 升高是COVID-19患者的常见症状。

可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体 (suPAR）：suPAR是一种免疫源性致病因子，已被证明与肾小球病有关。血浆 suPAR 水平升高代表免疫被激活，并与足细胞整合素激活和管状线粒体功能相关。

2023年7月，Jochen Reiser团队发布在《Nature communications》的文章“SuPAR mediates viral response proteinuria by rapidly changing podocyte function”探究了SARS-CoV-2感染对肾脏的影响，suPAR 水平的升高和特定病毒感染以协同的方式导致蛋白尿。他们认为特定病毒蛋白和免疫介质之间相互作用具有广泛的相关性。

研究人员使用了非洲绿猴模型和小鼠模型，分别对SARS-CoV-2感染后的肾脏进行了病理学和免疫学分析。实验结果表明，SARS-CoV-2感染可以导致肾小球系膜细胞和足细胞的病理性改变，包括系膜细胞扩张和足细胞足突的消失（图1）。在suPAR-Tg小鼠模型，吸入 SARS-CoV-2刺突S1 蛋白变体会引发蛋白尿，并且可以通过 suPAR 抗体或 SARS-CoV-2 疫苗接种来阻断。然而，接种了2019-nCov S1蛋白的IL-5-Tg小鼠并未出现明显的蛋白尿。因此，suPAR与2019-nCov S1蛋白协同诱导蛋白尿。

图1

研究团队还测试了SARS-CoV-2的不同变异株（Delta 和 Omicron 变体）的刺突 S1 蛋白对suPAR-Tg小鼠蛋白尿的影响，结果显示除了Delta变异株外，在接受 HIV-1 gp120 的 suPAR-Tg小鼠中也检测到蛋白尿。此外，他们发现S1亚单位在功能上存在差异，2019-nCov S1蛋白可以诱导血管紧张素转换酶2（ACE2）的表达和αvβ3整合素的活性，而Omicron的S1亚单位则不能（图2）。因此，αvβ3整合素不仅是与suPAR结合的靶标，还可能是SARS-CoV-2 S1蛋白的受体。

图2

最后，研究团队对密歇根医学COVID-19队列患者的临床数据进行了分析，发现感染非Omicron患者随着蛋白尿严重程度的增加，suPAR 水平逐步升高，但这种关联在感染 Omicron 变体的患者并不明显（图 3）。无论患者是否患有急性肾损伤，尿蛋白均以白蛋白为主，这表明COVID-19中的蛋白尿主要源自肾小球。

图3

这项研究表明，病毒蛋白（非Omicron SARS-Cov-2 S1、HIV-1 gp120）与 suPAR 以及 αvβ3 整合素之间存在独特的相互作用，导致肾小球屏障功能障碍，以变异依赖性方式引起蛋白尿。此外，文章中提到Omicron，HCV-E2 和乙型流感 HA感染后不会引起蛋白尿，那么其中病毒感染与蛋白尿综合征之间的关联需要进一步研究。

解读文献来源

Wei C, Datta PK, Siegerist F, Li J, Yashwanth S, Koh KH, Kriho NW, Ismail A, Luo S, Fischer T, Amber KT, Cimbaluk D, Landay A, Endlich N, Rappaport J; Michigan Medicine COVID−19 Investigators; Hayek SS, Reiser J. SuPAR mediates viral response proteinuria by rapidly changing podocyte function. Nat Commun. 2023 Jul 21;14(1):4414. doi: 10.1038/s41467-023-40165-5. PMID: 37479685; PMCID: PMC10362037.

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40165-5（除注明外，本文图片均来源于此文献）

参考资料

[1]Musah S. Uncovering SARS-CoV-2 kidney tropism. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Aug;22(8):509. doi: 10.1038/s41580-021-00370-w. Epub 2021 Apr 15. PMID: 33859371; PMCID: PMC8049073.

[2]Puelles VG, Lütgehetmann M, Lindenmeyer MT, Sperhake JP, Wong MN, Allweiss L, Chilla S, Heinemann A, Wanner N, Liu S, Braun F, Lu S, Pfefferle S, Schröder AS, Edler C, Gross O, Glatzel M, Wichmann D, Wiech T, Kluge S, Pueschel K, Aepfelbacher M, Huber TB. Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):590-592. doi: 10.1056/NEJMc2011400. Epub 2020 May 13. PMID: 32402155; PMCID: PMC7240771.

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发布时间：2024-03-22
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	癌症仍然是世界主要健康问题之一，2020年全球约有1,930 万新发病例和近 1,000 万相关死亡病例。女性乳腺癌死亡人数位居全球第五。乳腺癌不仅是女性群体中癌症相关死亡的主要原因，也是最常诊断出的癌症。癌症患者的死亡率与转移状况具有显著相关性，大量研究表明90%的癌症死亡是由转移引起的。因此，确定乳腺癌转移的关键调节因子对于开发乳腺癌前沿的治疗方法至关重要。




	近日，Young-Jin Chun团队发表了题为“Enhancing the invasive traits of breast cancers by CYP1B1 via regulation of p53 to promote uPAR expression”的文章，该研究结果表明：CYP1B1 会根据 TP53 基因的突变状态，通过 p53 调节和进一步激活 uPAR 通路，诱导癌细胞的侵袭性状，从而降低乳腺癌患者的无复发生存率。这一发现为开发针对癌症侵袭进展的有效抗癌治疗策略提供证据。

	uPAR 是浸润性乳腺癌转移信号传导的关键受体
	由于大量研究表明，CYP1B1与侵袭性癌症类型显著相关，并通过诱导肿瘤生长和癌细胞侵袭来降低乳腺癌患者的无复发生存率。为此，作者寻找与CYP1B1具有潜在相关性并在乳腺癌细胞侵袭中发挥关键作用的“候选者”。首先对 MCF-7 和 MDAMB-231 细胞进行了微阵列分析，从侵袭性信号受体的基因PLAUR、ITGB2 和 ITGA6做进一步研究。他们测量了 CYP1B1 和 uPAR 在五种不同乳腺癌细胞系中的基础表达水平，结合临床TCGA数据进行了分析，确定了CYP1B1 与 uPAR 呈正相关，uPAR 是癌细胞侵袭的关键信号受体（图1）。

	图1

	P53在CYP1B1诱导uPAR过程中起着关键作用
	除 Sp1 外，包括 WT p53 在内的多种转录因子也以 uPAR 为靶点来调节癌症侵袭。研究人员测量了MCF-7细胞（主要表达WT p53）和MDA-MB-231细胞（主要表达p53的R280K）CYP1B1 过表达或敲低后的 p53 和 p53 蛋白 Ser15 的磷酸化 mRNA 和蛋白质表达水平。CYP1B1根据p53的突变状态而不同地调节P53的Ser15位的磷酸化水平；CyP1B1抑制WT P53的Ser15位的磷酸化，从而诱导了突变体p53^R280K的Ser15位的磷酸化水平升高。值得注意的是：有较高酶活性的 CYP1B1 等位基因变体 L432V 显著降低了 WT p53 的表达，并诱导了 uPAR 的表达。因此，CYP1B1 通过其酶活性生成 4-OHE₂ 来调控 WT p53、p53^R280K和 uPAR（图2）。

	图2
	在本研究中，作者建立了CYP1B1诱导浸润性乳腺癌性状的分子机制；通过调控P53来增强uPAR启动子的活性，从而激活uPAR通路。p53可以通过调节uPAR的表达来改变乳腺癌细胞的侵袭水平，而CYP1B1可以通过调控uPAR的能力来增强乳腺癌细胞的侵袭特性。CYP1B1与癌突变型p53^R280K之间相关性的研究结果揭示CYP1B1在浸润性乳腺癌化疗耐药中的分子机制。此外研究团队利用了Nutlin-3a，一种小鼠双重抑制剂 (MDM2)来确定CYP1B1对癌细胞侵袭的作用是否依赖于p53诱导的uPAR。结果表明，MDM2显著阻断了CYP1B1对MCF-7细胞中uPAR表达的促进作用以及对uPAR通路的激活（整合素α-5、β-1蛋白水平升高和癌细胞侵袭力增强），但对MDA-MB-231细胞无明显影响。这可能是因为 MDA-MB-231 细胞中的突变 p53^R280K被 CYP1B1 在 Ser15 处组成性磷酸化，从而避免了 MDM2 的负调控，这一假设还需要进一步的后续研究。

	解读文献来源 Kwon YJ, Kwon TU, Shin S, Lee B, Lee H, Park H, Kim D, Moon A, Chun YJ. Enhancing the invasive traits of breast cancers by CYP1B1 via regulation of p53 to promote uPAR expression. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2024 Jan;1870(1):166868. doi: 10.1016/j.bbadis.2023.166868. Epub 2023 Sep 2. PMID: 37661069. 原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S092544392300234X?（除注明外，本文图片均来源于此文献）

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