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PNAS丨uPAR作为HIV-1治疗新靶点的潜力:从细胞膜释放到传播的调控机制

PNAS丨uPAR作为HIV-1治疗新靶点的潜力:从细胞膜释放到传播的调控机制

  • 分类:新闻中心
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  • 来源:
  • 发布时间:2023-07-27
  • 访问量:582

【概要描述】研究人员发现 PLAUR 沉默显著增强了 HIV-1 在巨噬细胞和树突状细胞中的传播,并证明了PLAUR可以阻止 HIV-1 病毒粒子的释放。

PNAS丨uPAR作为HIV-1治疗新靶点的潜力:从细胞膜释放到传播的调控机制

【概要描述】研究人员发现 PLAUR 沉默显著增强了 HIV-1 在巨噬细胞和树突状细胞中的传播,并证明了PLAUR可以阻止 HIV-1 病毒粒子的释放。

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巨噬细胞和树突状细胞是 HIV-1 复制的重要体内靶标。在HIV-1感染的早期阶段,与CD4+T淋巴细胞相比,巨噬细胞和树突状细胞都不太容易感染。这种现象有助于识别抵抗HIV-1感染的因素。尿激酶型纤溶酶原激活剂 (uPA) 系统由蛋白酶 uPA 及其受体PLAUR (又称uPAR)组成。在生理条件下,uPA和PLAUR表达在中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞或和活化的 T 淋巴细胞。在 HIV-1 感染期间,单核细胞和 T 淋巴细胞中PLAUR的细胞表面表达增强,并且uPA-PLAUR相互作用已被证明可以干扰单核细胞源性巨噬细胞 (MDMs) 中的 HIV 复制。

 

2023年1月《PNAS》发表了一篇"Urokinase plasminogen activator surface receptor restricts HIV-1 replication by blocking virion release from the cell membrane",研究人员发现 PLAUR 沉默显著增强了 HIV-1 在巨噬细胞和树突状细胞中的传播,并证明了PLAUR可以阻止 HIV-1 病毒粒子的释放。

 

   
     
 

科研人员首先通过 PLAUR 转录水平确定了PLAUR在单核细胞(Monocyte),单核细胞源巨噬细胞(MDM),单核细胞源树突状细胞(MDDC),人单核细胞(THP-1),THP-1+PMA中高度表达,在活化或静息的 CD4+ T 淋巴细胞几乎不表达。在干扰素存在的情况下,PLAUR没有上调,这表明它不是干扰素介导的抗病毒反应的一部分。当转染 293T 细胞后 48 小时或慢病毒载体转导 CD4+ T 细胞后 96 小时,通过流式细胞术可见细胞膜上PLAUR的表达(图1)。

 
     
   
  图1  
     
  他们将 HIV-1NL4-3.Luc.R.E 载体(不含或含有不同剂量的PLAUR)转染到 293T 细胞中,发现PLAUR以剂量依赖性方式将培养物上清液中的HIV1滴度从3.7倍降低到11.1倍,但不影响细胞裂解物中 HIV-1 Gag 和 Env 蛋白的表达。PLAUR能干扰不同的HIV-1趋向株的产生,包括CXCR4趋向株NL4-3、CCR5趋向株BaL、AD8和双重趋向株89.6。此外,它还能抑制 HIV-2、SIV 和 MLV,但对 HBV 的产生没有影响,这一现象在同宿主细胞中的不同 HIV-1 分离株得到证实(图2)。这表明PLAUR可能具有广泛的抗逆转录病毒活性。  
     
   
  图2  
     
  为了确定PLAUR抑制HIV-1生命周期的哪个阶段,他们观察到PLAUR与HIV-1 Gag蛋白一起定位于细胞膜上。虽然PLAUR抑制了HIV-1的产生,但病毒蛋白(如Gag和Env)在PLAUR的存在下完好无损,这表明PLAUR不会中断HIV-1后代的组装,但它能阻止病毒从细胞膜上释放。电子显微镜显示,在 PLAUR 存在的情况下,HIV-1 病毒仍然被拴在细胞表面(图3)。由于PLAUR以类似于系链蛋白的方式抑制宿主细胞中HIV-1、SIV和MLV的产生。因此,PLAUR也可能非特异性地抑制病毒的释放。  
     
   
  图3 图4  
     
  为了进一步了解PLAUR在病毒粒子附着于细胞膜中的作用机制。系链蛋白对 HIV-1 病毒释放的抑制作用会被病毒 Vpu 抵消,而 PLAUR 对 HIV-1 病毒产生的抑制作用却不会被 Vpu 或 Nef 抵消(图4),这表明 PLAUR 干扰 HIV-1 病毒释放的机制可能与系链蛋白不同。此外,在受 HIV-1 感染的巨噬细胞中,新合成的病毒被封存在细胞内质膜相连的亚细胞细胞内区室( VCCs )中。在没有 PLAUR 的情况下,没有观察到 HIV-1 病毒在巨噬细胞的 VCCs 中积累,但HIV-1 病毒释放的增加。表明PLAUR 的抑制作用有助于新合成的 HIV-1 病毒在巨噬细胞的亚细胞 VCCs 中积累(图5)。  
     
   
  图5  
     
  综合上述的现象,过表达PLAUR能持续抑制 HIV-1 在 CD4+ T 细胞中的扩散。相比之下,沉默PLAUR会增强 HIV-1 在原代巨噬细胞和树突状细胞中的传播。因此,本研究提示了PLAUR是巨噬细胞和树突状细胞中一种新的抗HIV-1因子,主要表达于髓系细胞表面。它不会中断HIV-1后代的组装,由于PLAUR 是一种 GPI 修饰的膜蛋白,它可能会分化到质膜上富含胆固醇的脂质筏结构域中,而包膜逆转录病毒正是在这些结构域中组装和出芽的。从而使得它能阻止病毒从细胞膜上释放。该研究还提及了在髓系细胞中的uPA 会干扰 PLAUR 的抗病毒活性。但这项实验并没有揭示 uPA 是通过什么机制抑制 PLAUR 的抗病毒活性,这需要在今后的研究中加以阐明。  
     
 

解读文献来源:Pang H, Ouyang J, Yang Z, Shang H, Liang G. Urokinase plasminogen activator surface receptor restricts HIV-1 replication by blocking virion release from the cell membrane. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Jan 17;120(3):e2212991120. doi: 10.1073/pnas.2212991120. Epub 2023 Jan 13. PMID: 36638209; PMCID: PMC9934069.

原文链接:https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2212991120?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub++0pubmed(除注明外,本文图片均来源于此文献)

 
     
 
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