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Science子刊丨晚期胃癌患者生存率低?uPAR化解HER2胃癌治疗困境,开启抗癌新探索

Science子刊丨晚期胃癌患者生存率低?uPAR化解HER2胃癌治疗困境,开启抗癌新探索

  • 分类:新闻中心
  • 作者:源心再生
  • 来源:
  • 发布时间:2023-03-10
  • 访问量:941

【概要描述】uPAR CAR-T细胞或与抗PD-1的联合疗法是DGC治疗的一种有前景的策略,可以弥补目前使用 HER2 和 PD-1靶向疗法治疗 DGC的缺陷。

Science子刊丨晚期胃癌患者生存率低?uPAR化解HER2胃癌治疗困境,开启抗癌新探索

【概要描述】uPAR CAR-T细胞或与抗PD-1的联合疗法是DGC治疗的一种有前景的策略,可以弥补目前使用 HER2 和 PD-1靶向疗法治疗 DGC的缺陷。

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  • 作者:源心再生
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  • 发布时间:2023-03-10
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胃癌(GC)是癌症相关死亡的第三大原因,在全球发病率中排名第五。弥漫型胃癌(DGC)是GC的一种亚型,它是一种侵袭性GC形式,由分化不良的细胞组成。这些细胞缺乏细胞间粘附,常呈散在的印戒细胞形态,分布于胃壁上层,而非突入腔内。由于其疾病进展快、诊断延迟、高转移潜能、强侵袭性和抗化疗耐药性,具有预后不良的特点。

 

 

根据NCCN指南针对不可切除的局部晚期、复发或转移性胃癌(GC),推荐使用抗HER2和抗PD-1的疗法,其中,抗HER2治疗仅限于HER2过表达的GC患者(IHC评分为3+,阳性反应率≥10%的细胞),在DGC中HER2阳性率仅为2~6%。因此,寻找DGC的新靶点成为了亟待解决的问题。

 
   
 

2022年5月,兰州大学第二医院的焦作义教授、秦龙博士和他们的研究团队,在SCIENCE ADVANCES期刊发表了“Therapeutic strategies targeting uPAR potentiate anti-PD-1 efficacy in diffuse-type gastric cancer”,发现了uPAR在DGC肿瘤组织中过表达,会导致DGC细胞增殖、迁移和粘附,且降低DGC患者的总生存期(OS)。在该项目中,研究团队证明使用抗uPAR单克隆抗体治疗,或与PD-1抑制剂的联合治疗,都可显著抑制DGC肿瘤生长并提高DGC小鼠生存率。

 
 

01.uPAR在DGC上过表达

     
 

研究团队利用无标记定量蛋白质组学、实时定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)和免疫组织化学 (IHC)的方法,结合CDX小鼠模型的MTT和 Transwell 侵袭试验,确定了uPARDGC中过表达的细胞表面蛋白,并且是治疗干预的潜在目标,此外还发现了uPAR的高表达与193名患者的较差总生存期(OS)呈正相关,表明uPAR是一个独立的预后因素。(图1)

 
   
  图1  
 

02.抗uPAR能有效抑制肿瘤生长

   
 

为了探索uPAR在GC中的作用,研究人员使用了 qRT-PCR和流式细胞术 (FCM)鉴定uPAR在GC细胞系上的表达,同时还构建了GC cell line–derived xenograft(CDX)和DGC patient–derived xenograft(PDX)的小鼠肿瘤模型。体内和体外的结果都表明,通过抗uPAR或与抗PD-1联合治疗,增加CD8+ T细胞对肿瘤的浸润,能有效抑制DGC肿瘤生长并提高DGC小鼠的存活率。(图2)

 
     
   
  图2  
 

03.靶向uPAR CAR-T细胞增强抗肿瘤的能力

   
 

在明确了uPAR能作为治疗的靶点后,他们构建了靶向uPAR的CAR T细胞(图3),通过GC 细胞系和类器官以及人源化CDX和PDX小鼠模型展示了单独靶向 uPAR 的治疗能力。

这些实验数据都表明,单独使用uPAR CAR-T细胞可强烈抑制GC生长并延长生存期,并且当与PD-1阻断剂联合使用时,抗肿瘤作用进一步增强(图4)。

 
   
  图3 图4  
 

总而言之,由uPAR CAR-T细胞或与抗PD-1的联合疗法是DGC治疗的一种有前景的策略,可以弥补目前使用 HER2 和 PD-1靶向疗法治疗 DGC的缺陷。

 
     
 

解读文献来源

Qin L, Wang L, Zhang J, et al. Therapeutic strategies targeting uPAR potentiate anti-PD-1 efficacy in diffuse-type gastric cancer. Sci Adv. 2022. 8(21): eabn3774.

原文链接:https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn3774?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed(除注明外,本文图片均来源于此文献)

 
 
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