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源心热点丨老年痴呆治愈现曙光,iPS干细胞助力开发新疗法

源心热点丨老年痴呆治愈现曙光,iPS干细胞助力开发新疗法

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  • 发布时间:2022-09-23
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源心热点丨老年痴呆治愈现曙光,iPS干细胞助力开发新疗法

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国家卫生健康委于9月20日上午10:00召开新闻发布会,国家卫生健康委老龄司司长王海东指出,截至2021年底,全国60岁及以上老年人口达2.67亿,占总人口的18.9%;65岁及以上老年人口达2亿以上,占总人口的14.2%。

预计“十四五”期间,60岁及以上老年人口总量将突破3亿,占比将超过20%,我国进入中度老龄化阶段。2035年左右,60岁及以上老年人口将突破4亿,占比将超过30%,我国进入重度老龄化阶段。

 

                                                                                                          

Photo by Unsplash

阿尔茨海默病是老年痴呆的主要类型,我国60岁以上老年人中约有1500万痴呆患者,其中1000万是阿尔茨海默病患者。随着人口老龄化程度的增加,阿尔茨海默病的发病率将在逐年上升。

 

什么是阿尔茨海默病?

                                                                                                           

阿尔茨海默病是一种长期、随着时间而恶化、不可逆转的神经系统退行性疾病。阿尔茨海默病患者的脑神经细胞随着病情的发展而死亡,导致大脑萎缩和认知障碍,如出现健忘、语言表达能力异常、性格改变、无法自理日常生活等状况。

在现有的医疗条件下,这种疾病是无法治愈的。药物有时可以有效地减慢疾病的发展,但不能阻止或逆转病情的恶化。

 
                                 

阿尔茨海默病患者的脑部变化 

               

阿尔茨海默病患者的大脑会发生神经细胞的死亡,大脑的结构会发生损伤,大脑的体积也会随之缩小,从而影响到其他的功能。

 

                                 
 
脑细胞变化:

 

  1. 神经细胞及神经突触数量剧减,进而影响环境感知的能力。

  2. 神经细胞间出现斑块,它主要是产生于细胞间的不正常蛋白质。

  3. 出现神经纤维缠结,主要是由一连串不规则的蛋白质在细胞内所组成。

 
                                      

                                      

                                                                                                                                                                         

 

阿尔茨海默病的发病机制

 

阿尔茨海默病患者大脑的特点是,神经细胞间的信息传递失败,从而造成脑部的明显萎缩。尽管目前还没有明确的病因,但是在疾病发展的进程中,有三大主要的疾病研究假定:

                                                                                                                                                                                      
01.淀粉样蛋白研究假设
02.Tau蛋白研究假设 
03.遗传研究假设
 
   

β-淀粉样蛋白(Beta-amyloid)是一小块蛋白质,可以形成对神经细胞有毒的斑块,导致认知能力下降。

淀粉样蛋白假说建立至今已 25 年之久,虽然目前还没被证明,却也没有足够证据推翻。面对这个具有许多争议性的假说,科学家仍努力用各种实验数据去支持、修改、提出疑问,目的就是为了更了解阿兹海默症真正的原因,才能开发出关键性的治疗药物。

Tau蛋白(Tau proteins)负责传送和提供营养至大脑的细胞和组织。在阿尔茨海默病中,Tau蛋白出现病变,形成神经纤维缠结(neurofibrillary tangles),从而破坏它们的原本功能。

Apolipoprotein E(简称ApoE)基因位于人类第19对染色体,ApoE脂蛋白依照DNA序列特定SNP的变异点可分为三种:e2、e3、e4。

ApoE与阿尔茨海默病关联性: 

只要带有e4,就属于得到阿尔茨海默病的高风险群,研究指出带有一个e4者得到阿尔茨海默病的机率会增加3-5倍,而基因型e4/e4则提高至5-15倍,临床发现,50%以上的阿尔茨海默病患者都带有Apo-e4基因。 

但若带有e2者则可能抵抗阿尔茨海默病的形成。

 
   

 

遗传、生活方式和环境因素的结合可能导致阿尔茨海默病的发生。阿尔茨海默病的发病机制有各种假说,但尚未被证明是该疾病的原因。

 
                                     

 

iPS干细胞助力阿尔茨海默病治疗

                                 近年来,由于干细胞具有再生和分化的潜能,再生医学得到了快速的发展。诱导多能干细胞(iPSC)技术的发现以来,开发与临床相关的细胞培养系统获得了广泛的应用。                                                                                                                        
                                                                                                          

iPS干细胞与胚胎干细胞类似,都有很强的再生能力,能够定向分化成身体各种细胞(心脏、血管、肝脏、肌肉、骨骼、神经....),而且不存在医学伦理的问题,有更广泛的使用可能。

  

iPSC来源的神经细胞被广泛应用于阿尔茨海默病的医疗研究,研究者们利用阿尔茨海默病患者的体细胞以iPS干细胞技术衍生出的神经细胞,研究任何可能促进阿尔茨海默病进展的异常情况,对阿尔茨海默病的药物发现与其发病机制的研究起着重要作用。

                                                                                                                  

 

  • 通过iPS干细胞的药物筛查,找到阿尔茨海默病的潜在治疗药物

                                                                                                                                                     
 

 

京都大学iPS细胞研究所教授井上治久等人组成的研究小组发表一项研究成果指出,从阿尔茨海默症患者的细胞制造出来的iPS干细胞进行药物筛查的实验中,发现了可治阿尔茨海默症的治疗药,并进行患者的治疗试验。

日本媒体NHK报导,这个治疗试验是在京都大学附属医院等8所医疗机构进行的,目的在于治疗以遗传为发病主因的家族性阿尔茨海默症的患者,采用治疗帕金森症等疾病时使用的药物——瑞力锭(Bromocriptine)进行治疗试验。

瑞力锭是治疗帕金森症的一种药物,已经通过 iPS 药物开发证实对阿尔茨海默病有效。实验中发现此药有让阿尔茨海默病患者脑中囤积的的异常蛋白质减少的效果,尤其是用在家族性阿尔茨海默病的患者细胞时效果更好。

今年的7月份,专家们公布了关于阿尔茨海默病的潜在治疗药物——瑞力锭(Bromocriptine)的初步临床实验,结果令人满意。

根据专家小组介绍,经过大约5个月的用药,服用安慰剂的3名患者中,有两人出现认知功能衰退的症状;而服用瑞力锭的5名患者中,只有1人出现认知功能衰退。该研究小组表示,参与临床实验的患者较少,因此还需要进一步研究才能够确定瑞力锭对遗传性阿尔茨海默病的疗效。不过,从此次临床实验可以看出,瑞力锭可能有机会可以遏制阿尔茨海默病的病情发展。

 
                                                                              

 

  • iPS干细胞治疗阿尔茨海默病的临床前实验

                                                                                                     
 

国际干细胞研究学会(ISSCR)和日本再生医学学会(JSRM)国际会议上,美国细胞疗法公司GABAeron的 科学家提供了临床前数据,展示了移植的、人类 iPSC 衍生的中间神经元祖细胞在治疗阿尔茨海默病以及其他具有中间神经元缺陷或缺失的神经系统疾病方面的潜力。

科学家在 ISSCR/JSRM 上报告说,源自诱导多能干细胞 (iPSCs) 的人类中间神经元祖细胞可以成功移植并整合到携带主要遗传风险因子载脂蛋白APOE4的阿尔茨海默病小鼠模型的大脑的海马体中,并呈现逆转与阿尔茨海默病相关的海马网络功能障碍的迹象。

科学家通过细胞疗法修复已受损的神经元,恢复正常的海马活动,从而减缓或逆转许多与阿尔茨海默病相关的记忆和认知障碍,这将为阿尔茨海默病患者的细胞治疗指明新的方向。

 

 

                                                                                                                  

          诱导多能干细胞(iPSCs)在阿尔茨海默病疾病建模和药物开发方面取得了不同的突破性进展,但是目前还处于开发阶段。现在,该技术能够帮助医生了解患者疾病的早期现象,并将其与潜在的分子机制相关联,从而为阿尔茨海默病的临床治疗打下坚实的基础。

                                                                                                                                                                         
 

参考资料:

1.https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad220717

2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4470192/

3.Freude K, Pires C, Hyttel P, Hall VJ. Induced Pluripotent Stem Cells Derived from Alzheimer's Disease Patients: The Promise, the Hope and the Path Ahead. J Clin Med. 2014 Dec 12;3(4):1402-36. doi: 10.3390/jcm3041402. PMID: 26237610; PMCID: PMC4470192.

4.https://www.chinatimes.com/realtimenews/20200605005146-260408?chdtv

5.https://www3.nhk.or.jp/nhkworld/zt/news/373947/

6.https://www.prnewswire.com/news-releases/gabaeron-presents-promising-preclinical-data-on-stem-cellbased-therapy-for-alzheimers-disease-301409130.html

7. Kondo T, Banno H, Okunomiya T, Amino Y, Endo K, Nakakura A, Uozumi R, Kinoshita A, Tada H, Morita S, Ishikawa H, Shindo A, Yasuda K, Taruno Y, Maki T, Suehiro T, Mori K, Ikeda M, Fujita K, Izumi Y, Kanemaru K, Ishii K, Shigenobu K, Kutoku Y, Sunada Y, Kawakatsu S, Shiota S, Watanabe T, Uchikawa O, Takahashi R, Tomimoto H, Inoue H. Repurposing bromocriptine for Aβ metabolism in Alzheimer's disease (REBRAnD) study: randomised placebo-controlled double-blind comparative trial and open-label extension trial to investigate the safety and efficacy of bromocriptine in Alzheimer's disease with presenilin 1 (PSEN1) mutations. BMJ Open. 2021 Jun 30;11(6):e051343. doi: 10.1136/bmjopen-2021-051343. PMID: 34193504; PMCID: PMC8246358.

 
 
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