文献精读丨suPAR标志物：ICU患者肺曲霉菌病早期诊断新突破
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- 发布时间：2023-12-20
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【概要描述】
严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)是2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行的病因，目前已明确SARS-CoV-2主要靶向呼吸道细胞，并导致呼吸衰竭加重。然而，越来越多的证据表明，SARS-CoV-2的致病性不仅限于呼吸道，还可影响肾脏、心脏、脑和肝脏等多个器官[1]。Puelles 等人通过分析COVID-19死亡患者尸检组织中的病毒载量，结果表明在COVID-19患者随机样本的多个肾室(肾小球、皮质和髓质)中均可检测到SARS-CoV-2，并且优先靶向肾小球细胞。即使在无既往慢性肾脏病史的患者中，肾脏仍然是SARS-CoV-2的最常见靶点之一[2]。此外，可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体 (suPAR) 升高是COVID-19患者的常见症状。
可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体 (suPAR）：suPAR是一种免疫源性致病因子，已被证明与肾小球病有关。血浆 suPAR 水平升高代表免疫被激活，并与足细胞整合素激活和管状线粒体功能相关。
2023年7月，Jochen Reiser团队发布在《Nature communications》的文章“SuPAR mediates viral response proteinuria by rapidly changing podocyte function”探究了SARS-CoV-2感染对肾脏的影响，suPAR 水平的升高和特定病毒感染以协同的方式导致蛋白尿。他们认为特定病毒蛋白和免疫介质之间相互作用具有广泛的相关性。
研究人员使用了非洲绿猴模型和小鼠模型，分别对SARS-CoV-2感染后的肾脏进行了病理学和免疫学分析。实验结果表明，SARS-CoV-2感染可以导致肾小球系膜细胞和足细胞的病理性改变，包括系膜细胞扩张和足细胞足突的消失（图1）。在suPAR-Tg小鼠模型，吸入 SARS-CoV-2刺突S1 蛋白变体会引发蛋白尿，并且可以通过 suPAR 抗体或 SARS-CoV-2 疫苗接种来阻断。然而，接种了2019-nCov S1蛋白的IL-5-Tg小鼠并未出现明显的蛋白尿。因此，suPAR与2019-nCov S1蛋白协同诱导蛋白尿。
图1
研究团队还测试了SARS-CoV-2的不同变异株（Delta 和 Omicron 变体）的刺突 S1 蛋白对suPAR-Tg小鼠蛋白尿的影响，结果显示除了Delta变异株外，在接受 HIV-1 gp120 的 suPAR-Tg小鼠中也检测到蛋白尿。此外，他们发现S1亚单位在功能上存在差异，2019-nCov S1蛋白可以诱导血管紧张素转换酶2（ACE2）的表达和αvβ3整合素的活性，而Omicron的S1亚单位则不能（图2）。因此，αvβ3整合素不仅是与suPAR结合的靶标，还可能是SARS-CoV-2 S1蛋白的受体。
图2
最后，研究团队对密歇根医学COVID-19队列患者的临床数据进行了分析，发现感染非Omicron患者随着蛋白尿严重程度的增加，suPAR 水平逐步升高，但这种关联在感染 Omicron 变体的患者并不明显（图 3）。无论患者是否患有急性肾损伤，尿蛋白均以白蛋白为主，这表明COVID-19中的蛋白尿主要源自肾小球。
图3
这项研究表明，病毒蛋白（非Omicron SARS-Cov-2 S1、HIV-1 gp120）与 suPAR 以及 αvβ3 整合素之间存在独特的相互作用，导致肾小球屏障功能障碍，以变异依赖性方式引起蛋白尿。此外，文章中提到Omicron，HCV-E2 和乙型流感 HA感染后不会引起蛋白尿，那么其中病毒感染与蛋白尿综合征之间的关联需要进一步研究。
解读文献来源
Wei C, Datta PK, Siegerist F, Li J, Yashwanth S, Koh KH, Kriho NW, Ismail A, Luo S, Fischer T, Amber KT, Cimbaluk D, Landay A, Endlich N, Rappaport J; Michigan Medicine COVID−19 Investigators; Hayek SS, Reiser J. SuPAR mediates viral response proteinuria by rapidly changing podocyte function. Nat Commun. 2023 Jul 21;14(1):4414. doi: 10.1038/s41467-023-40165-5. PMID: 37479685; PMCID: PMC10362037.
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40165-5（除注明外，本文图片均来源于此文献）
参考资料
[1]Musah S. Uncovering SARS-CoV-2 kidney tropism. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Aug;22(8):509. doi: 10.1038/s41580-021-00370-w. Epub 2021 Apr 15. PMID: 33859371; PMCID: PMC8049073.
[2]Puelles VG, Lütgehetmann M, Lindenmeyer MT, Sperhake JP, Wong MN, Allweiss L, Chilla S, Heinemann A, Wanner N, Liu S, Braun F, Lu S, Pfefferle S, Schröder AS, Edler C, Gross O, Glatzel M, Wichmann D, Wiech T, Kluge S, Pueschel K, Aepfelbacher M, Huber TB. Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):590-592. doi: 10.1056/NEJMc2011400. Epub 2020 May 13. PMID: 32402155; PMCID: PMC7240771.
免责声明：本文章及内容不代表本司观点，仅做学术交流使用。文中涉及药物使用、疾病诊疗等内容仅供医学专业人士参考。版权归原作者所有，部分图片来源于网络。如有侵权，请联系我们删除。
文献精读丨suPAR标志物：ICU患者肺曲霉菌病早期诊断新突破
【概要描述】
严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)是2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行的病因，目前已明确SARS-CoV-2主要靶向呼吸道细胞，并导致呼吸衰竭加重。然而，越来越多的证据表明，SARS-CoV-2的致病性不仅限于呼吸道，还可影响肾脏、心脏、脑和肝脏等多个器官[1]。Puelles 等人通过分析COVID-19死亡患者尸检组织中的病毒载量，结果表明在COVID-19患者随机样本的多个肾室(肾小球、皮质和髓质)中均可检测到SARS-CoV-2，并且优先靶向肾小球细胞。即使在无既往慢性肾脏病史的患者中，肾脏仍然是SARS-CoV-2的最常见靶点之一[2]。此外，可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体 (suPAR) 升高是COVID-19患者的常见症状。
可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体 (suPAR）：suPAR是一种免疫源性致病因子，已被证明与肾小球病有关。血浆 suPAR 水平升高代表免疫被激活，并与足细胞整合素激活和管状线粒体功能相关。
2023年7月，Jochen Reiser团队发布在《Nature communications》的文章“SuPAR mediates viral response proteinuria by rapidly changing podocyte function”探究了SARS-CoV-2感染对肾脏的影响，suPAR 水平的升高和特定病毒感染以协同的方式导致蛋白尿。他们认为特定病毒蛋白和免疫介质之间相互作用具有广泛的相关性。
研究人员使用了非洲绿猴模型和小鼠模型，分别对SARS-CoV-2感染后的肾脏进行了病理学和免疫学分析。实验结果表明，SARS-CoV-2感染可以导致肾小球系膜细胞和足细胞的病理性改变，包括系膜细胞扩张和足细胞足突的消失（图1）。在suPAR-Tg小鼠模型，吸入 SARS-CoV-2刺突S1 蛋白变体会引发蛋白尿，并且可以通过 suPAR 抗体或 SARS-CoV-2 疫苗接种来阻断。然而，接种了2019-nCov S1蛋白的IL-5-Tg小鼠并未出现明显的蛋白尿。因此，suPAR与2019-nCov S1蛋白协同诱导蛋白尿。
图1
研究团队还测试了SARS-CoV-2的不同变异株（Delta 和 Omicron 变体）的刺突 S1 蛋白对suPAR-Tg小鼠蛋白尿的影响，结果显示除了Delta变异株外，在接受 HIV-1 gp120 的 suPAR-Tg小鼠中也检测到蛋白尿。此外，他们发现S1亚单位在功能上存在差异，2019-nCov S1蛋白可以诱导血管紧张素转换酶2（ACE2）的表达和αvβ3整合素的活性，而Omicron的S1亚单位则不能（图2）。因此，αvβ3整合素不仅是与suPAR结合的靶标，还可能是SARS-CoV-2 S1蛋白的受体。
图2
最后，研究团队对密歇根医学COVID-19队列患者的临床数据进行了分析，发现感染非Omicron患者随着蛋白尿严重程度的增加，suPAR 水平逐步升高，但这种关联在感染 Omicron 变体的患者并不明显（图 3）。无论患者是否患有急性肾损伤，尿蛋白均以白蛋白为主，这表明COVID-19中的蛋白尿主要源自肾小球。
图3
这项研究表明，病毒蛋白（非Omicron SARS-Cov-2 S1、HIV-1 gp120）与 suPAR 以及 αvβ3 整合素之间存在独特的相互作用，导致肾小球屏障功能障碍，以变异依赖性方式引起蛋白尿。此外，文章中提到Omicron，HCV-E2 和乙型流感 HA感染后不会引起蛋白尿，那么其中病毒感染与蛋白尿综合征之间的关联需要进一步研究。
解读文献来源
Wei C, Datta PK, Siegerist F, Li J, Yashwanth S, Koh KH, Kriho NW, Ismail A, Luo S, Fischer T, Amber KT, Cimbaluk D, Landay A, Endlich N, Rappaport J; Michigan Medicine COVID−19 Investigators; Hayek SS, Reiser J. SuPAR mediates viral response proteinuria by rapidly changing podocyte function. Nat Commun. 2023 Jul 21;14(1):4414. doi: 10.1038/s41467-023-40165-5. PMID: 37479685; PMCID: PMC10362037.
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40165-5（除注明外，本文图片均来源于此文献）
参考资料
[1]Musah S. Uncovering SARS-CoV-2 kidney tropism. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 Aug;22(8):509. doi: 10.1038/s41580-021-00370-w. Epub 2021 Apr 15. PMID: 33859371; PMCID: PMC8049073.
[2]Puelles VG, Lütgehetmann M, Lindenmeyer MT, Sperhake JP, Wong MN, Allweiss L, Chilla S, Heinemann A, Wanner N, Liu S, Braun F, Lu S, Pfefferle S, Schröder AS, Edler C, Gross O, Glatzel M, Wichmann D, Wiech T, Kluge S, Pueschel K, Aepfelbacher M, Huber TB. Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020 Aug 6;383(6):590-592. doi: 10.1056/NEJMc2011400. Epub 2020 May 13. PMID: 32402155; PMCID: PMC7240771.
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急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 和侵袭性真菌感染是重症监护室病人致命的疾病。肺部真菌感染的诊断十分困难，而且在大多数情况下无法通过活检进行确认。支气管肺泡液（BALF）中半乳甘露聚糖常用于血液病患者的真菌感染评估，但在其他疾病的作用尚未完全明确，且血清中半乳甘露聚糖对肺曲霉菌病缺乏敏感性。因此，寻找支气管肺泡液（BALF）中的标志物有助于早期发现潜在的致病因素，从而实现针对性的治疗。 |
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拉茨医科大学Robert Krause团队对接受支气管镜检查的重症 ICU 患者血清和 BALF 中 suPAR 水平进行了前瞻性研究，发现有侵袭性霉菌感染的ICU患者，血清和支气管肺泡液中（BALF）的 suPAR 较高。在ARDS患者亚组中，与非ARDS 的患者相比，ARDS 患者的血清 suPAR 水平显著升高。这些研究结果表明，suPAR 可作为一种支气管肺泡液生物标记物，用于早期识别肺曲霉菌病。
已有研究证实，健康个体的suPAR血清水平为 2-3 ng/mL。在该研究队列患者的suPAR血清水平的中位数是 9.3 [6.3-13.2] ng/mL。在ARDS患者亚组中，ARDS 患者的血清 suPAR 水平更高，即为11.2 [8.0-17.2] ng/mL，p<0.001（非 ARDS 患者的 7.1 [3.7-10.1]ng/mL）。在单变量逻辑回归分析中，血清的suPAR 水平与 ICU 死亡率显著相关（每增加 1 ng/mL，OR 为 1.08 [1.01-1.17]，p=0.048）。与无肺部真菌感染迹象的患者相比，有肺曲霉菌病证据的患者的支气管肺泡液的suPAR水平明显更高（7.6 [3.2-9.4] vs 2.5 [1.1-5.3] ng/mL，p=0.013）。 |
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该研究的局限性是没有健康对照组以及样本量比较少。因此，本研究组对于使用suPAR水平判断肺部感染曲霉菌情况，没有给出最佳的临界值。 ARDS 病因的早期区分对于指导先发性抗菌治疗至关重要，肺部真菌感染是 ARDS 患者的主要威胁之一，Reisinger AC等人[1]的研究也表明了ARDS患者的支气管肺泡液中suPAR水平较高。因此，suPAR 可作为 BALF 中的半定量生物标志物，有助于区分潜在的肺部疾病以及是否存在真菌感染。 |
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解读文献来源Reisinger AC, Hatzl S, Prattes J, Hackl G, Schilcher G, Eisner F, Niedrist T, Raggam R, Krause R, Eller P. Soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR) in bronchoalveolar fluid and blood in critically ill patients-a prospective cohort study. Infection. 2023 Nov 16. doi: 10.1007/s15010-023-02127-3. Epub ahead of print. PMID: 37973717.原文链接：https://link.springer.com/article/10.1007/s15010-023-02127-3（除注明外，本文图片均来源于此文献） |
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参考资料 [1]Reisinger AC, Hackl G, Niedrist T, Hoenigl M, Eller P, Prattes J. SuPAR levels in BAL fluid from patients with acute respiratory distress syndrome-a pilot study. Crit Care. 2020 Sep 25;24(1):576. doi: 10.1186/s13054-020-03299-2. PMID: 32977840; PMCID: PMC7516241. |
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