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NEJM丨suPAR与急性肾损伤相关，抑制uPAR可有效缓解肾损伤

分类：新闻中心
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发布时间：2023-05-31
访问量：957

【概要描述】这项研究的临床数据分析表明高水平suPAR与急性肾损伤（接受冠状动脉造影、心脏手术和ICU患者）呈正相关。其中，suPAR可通过调节细胞生物能和增加氧化应激，使肾脏近端小管对损伤敏感，从而直接参与急性肾损伤的发病机制。研究发现，在过表达suPAR的小鼠中，利用单克隆抗体抑制的suPAR可减弱碘海醇对肾功能的影响，并且能在暴露于suPAR的HK-2细胞中消除生物能变化。因此，抑制suPAR水平可作为预防急性肾损伤的治疗靶点具有重要意义。

NEJM丨suPAR与急性肾损伤相关，抑制uPAR可有效缓解肾损伤

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	全球的急性肾损伤发病率不断增加。在住院患者中，急性肾损伤发生率为2%～5%，危重患者和心血管疾病患者的急性肾损伤负担最大，由于年龄较大和多种合并症，以及会接受可能直接影响肾脏的手术（例如冠状动脉造影或心脏手术）的可能性较大，因此这些患者发生急性肾损伤和慢性肾脏病的风险均增加。
	急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）：由各种原因引起的短时间内肾功能急剧减退而出现的临床综合征主要表现为含氮代谢废物潴留，水、电解质和酸碱平衡紊乱，甚至全身各系统并发症。
	美国密歇根等多所大学的研究人员在《新英格兰医学杂志》上发表一篇原始研究——“Soluble Urokinase Receptor and Acute Kidney Injury”，该项研究从临床患者、动物实验、细胞实验三个层面探讨了可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（suPAR）与急性肾损伤的关系，并明确suPAR的作用机制，评价其作为干预靶点的可能性。


	临床医学研究
	研究人员测定了3827例接受冠状动脉造影的患者血浆中suPAR水平，分析其与患者7天内急性肾损伤（主要研究终点）和90天内急性肾损伤风险或死亡（次要研究终点）的关系。临床数据分析结果发现，与最低suPAR四分位数相比，最高suPAR四分位数的急性肾损伤的校正比值比(OR)为2.66（95% CI，1.77～3.99），90日时急性肾损伤或死亡的OR为2.29（95% CI，1.71～3.06）。在亚组和敏感性分析中，在各相关亚组中，急性肾损伤的OR仍然保持一致，并且急性肾损伤越严重，suPAR水平越高(如图1)。

	图1 冠状动脉造影后的急性肾损伤风险
	动物模型研究
	在动物实验研究中，他们在suPAR-Tg 和 WT 小鼠上诱导急性肾损伤后，注射碘海醇后收集尿液，血液样本和检查肾脏病变表现并进行组织学研究。其中使用尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）单克隆抗体作为治疗策略来减轻接受造影剂给药的转基因小鼠的急性肾损伤。在碘海醇给药后48小时，所有suPAR-Tg和WT小鼠均出现急性肾损伤组织病理学特征，接受IgG治疗的suPAR-Tg小鼠的肾损伤最为严重，接受uPAR单克隆抗体治疗的suPAR-Tg小鼠出现急性肾损伤组织病理学特征显著较轻（如图2）。

	图2 使用抗uPAR单克隆抗体治疗前和治疗后，野生型和转基因小鼠的急性肾损伤
	体外研究
	此外，研究人员还评估了suPAR对人肾近端小管（HK-2）细胞和足细胞生物能特性和氧化应激的影响。结果表明，suPAR作用于HK-2 细胞后能量需求显著升高，线粒体基础呼吸和ATP生成增加，最大呼吸频率升高，储备呼吸能力升高，给予uPAR单抗治疗后可完全消除上述效应，HK-2细胞的生物能量变化恢复。然而，这一现象在足细胞中并不存在。因此，暴露于suPAR的HK-2细胞引起的细胞生物能量增加现象，诱导氧化应激反应，从而参与急性肾损伤的发病机制。

	综上，这项研究的临床数据分析表明高水平suPAR与急性肾损伤（接受冠状动脉造影、心脏手术和ICU患者）呈正相关。其中，suPAR可通过调节细胞生物能和增加氧化应激，使肾脏近端小管对损伤敏感，从而直接参与急性肾损伤的发病机制。研究发现，在过表达suPAR的小鼠中，利用单克隆抗体抑制的suPAR可减弱碘海醇对肾功能的影响，并且能在暴露于suPAR的HK-2细胞中消除生物能变化。因此，抑制suPAR水平可作为预防急性肾损伤的治疗靶点具有重要意义。

	解读文献来源 Hayek SS, Leaf DE, Samman Tahhan A, Raad M, Sharma S, Waikar SS, Sever S, Camacho A, Wang X, Dande RR, Ibrahim NE, Baron RM, Altintas MM, Wei C, Sheikh-Hamad D, Pan JS, Holliday MW Jr, Januzzi JL, Weisbord SD, Quyyumi AA, Reiser J. Soluble Urokinase Receptor and Acute Kidney Injury. N Engl J Med. 2020 Jan 30;382(5):416-426. doi: 10.1056/NEJMoa1911481. PMID: 31995687; PMCID: PMC7065830. 原文链接：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1911481?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed（除注明外，本文图片均来源于此文献）
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