肠道上皮屏障为人体提供了一道关键的防线，能与外源性腔内环境进行交互，它的完整性是胃肠道平衡的一个重要组成部分。屏障的功能障碍通常与包括炎症性肠病（IBD）在内的肠道疾病有关。在IBD中，已经证明屏障功能障碍先于肠炎的发生，并促进疾病的发展。目前黏膜愈合已经引起了巨大的研究关注，并成为IBD临床管理中的一个关键终点。鉴定黏膜愈合的新基因和途径将为IBD的发病机制和治疗发展提供决策。

2022年1月，Jun Li团队在Lancet子刊《EBioMedicine》上发表了“Targeting uPA-uPAR interaction to improve intestinal epithelial barrier integrity in inflammatory bowel disease”。从文章中我们了解到uPA-uPAR配体受体对是肠道屏障完整性的一个关键调节器。uPA和uPAR在IBD黏膜和细胞因子诱导的人类肠道器官屏障破坏过程中显示出协调的诱导作用。对uPAR或uPA的遗传抑制以及对uPA-uPAR相互作用的药物抑制可改善屏障功能，研究表明uPA-uPAR是预防肠道屏障破坏和促进黏膜愈合的潜在IBD治疗靶点。

研究人员利用meta分析和对15个IBD 数据集的分析确定了uPA-uPAR是IBD中共同调控的一对受体-配体，表明 uPA 和 uPAR 在调节 IBD 肠上皮细胞中具有潜在作用，并且表达水平与炎症状态相关。实验基于Monolayer Assay展开，TNFa和IFNg刺激诱导屏障破坏，通过电子电阻 (ohm)转化的跨上皮电阻（TEER）、FITC-葡聚糖渗透性和紧密连接性评估人肠上皮类器官、Caco-2细胞和结肠炎小鼠细胞的屏障完整性和功能，揭示uPA-uPAR在IBD的影响。

他们在健康人肠上皮类器官的Monolayer Assay实验中发现了uPAR 和 uPA 表达，在屏障形成期间显著减少，屏障破坏后表达的mRNA和蛋白质水平均增加，表明uPAR 和 uPA 的表达与肠屏障完整性呈负相关（图1）。为了进一步明确缺乏 uPAR 或 uPA 的上皮细胞是否能抵抗屏障损伤或增强屏障的形成，对Caco-2细胞进行了uPAR、uPA的表达及功能的检测，其结果与类器官Monolayer Assay结果一致。

图1

此外，还利用co-IP明确了在屏障保护中抑制uPAR能增强的EGFR信号通路、减少紧密连接损伤和减少细胞死亡（图2）。

此外，研究人员还进行药理抑制uPA-uPAR对肠上皮屏障功能的影响，表明uPA-uPAR抑制剂保护人类器官单层免受细胞因子诱导的紧密连接破坏（相反，uPA抑制剂则不能）。该研究阐明了靶向 uPA-uPAR 相互作用以改善炎症性肠病中的肠上皮屏障完整性，uPA-uPAR 相互作用是促进上皮屏障功能的治疗考虑的关键，同时小鼠实验结果突出了uPAR KO 在IBD中的治疗潜力。